PNAS：金浩杰团队等揭示癌症靶向治疗新策略——靶向VCP，“诱导+清除”衰老细胞双管齐下

胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA），是一种起源于胆管上皮的高度恶性消化道肿瘤，全球发病率逐年上升，患者的五年生存率不足 20%。目前临床治疗手段有限，亟需开发新的有效策略。

2025 年 9 月 24 日，上海交通大学医学院附属仁济医院，上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室金浩杰研究组在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为：CRISPR screens identify the ATPase VCP as a druggable therapeutic vulnerability in cholangiocarcinoma 的研究论文。 

该研究通过全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，发现 ATP 酶 VCP（Valosin-Containing Protein）是胆管癌的关键依赖性基因。VCP 抑制剂 CB-5339 可诱导胆管癌细胞衰老；进一步联合使用衰老细胞清除剂（Senolytics），能显著清除由 VCP 抑制剂诱导的衰老肿瘤细胞，从而为胆管癌提供了一种“诱导+清除”双管齐下的组合治疗新策略。

 研究团队在多个胆管癌细胞系和具有不同基因突变背景的胆管癌患者来源类器官（PDO）中进行了 CRISPR-Cas9 高通量功能基因筛选及化合物文库筛选，发现 VCP 是一个具有高度成药潜力的靶点。临床数据分析进一步显示，VCP 在胆管癌组织中高表达，且与患者不良预后密切相关。 

机制研究表明，VCP 抑制剂 CB-5339 处理可诱导胆管癌细胞进入衰老状态。衰老细胞虽停止增殖，但仍可存活并通过分泌一系列因子促进肿瘤耐药和复发。为解决这一问题，研究团队联合使用两种作用机制不同的衰老细胞清除剂，即 ABT-263（靶向内源性凋亡通路）和 Conatumumab（激活外源性凋亡通路 DR5），在体外和体内模型中均成功清除了 CB-5339 诱导的衰老胆管癌细胞，显著抑制了胆管癌生长。

该研究不仅揭示了VCP在胆管癌发生发展中的关键作用，还在胆管癌中创新性地提出了“诱导衰老+清除衰老”的组合治疗策略，有效克服了传统促衰老疗法易导致耐药的局限性，为胆管癌的临床治疗提供了新思路。

高通量全基因组功能基因筛选与基于胆管癌类器官的化合物文库筛选流程

上海市肿瘤研究所金浩杰研究员、荷兰癌症研究所资深教授/上海交通大学顾问教授 René Bernards 院士、复旦大学附属中山医院高强主任和上海市肿瘤研究所覃文新研究员为论文共同通讯作者。杨伍博士、王思颖博士、纪姝伊副研究员和王健博士为论文共同第一作者。该研究还得到中山大学肿瘤防治中心王力勤研究员、上海交通大学药学院樊洲龙教授、仁济医院介入科史瑶平副主任医师和复旦大学附属华山医院检验科关明主任等重要支持。该研究获国家自然科学基金、上海市科学技术委员会及上海市卫生健康委员会等相关项目资助。